原料药FDA注册项目介绍

    原料药进入美国市场首先要有美国用户，用户的需要是申请FDA检查的必要条件。申请时首先编写DMF（DURG MASTER FILE，药物主文件），阐明产品制造的相关资料，包括工厂概况，成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅材料和包装材料质量标准及检验方法，产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。FDA接到DMF后，将发函告知DMF已收到，给定DMF的分配号，同时提醒厂家对DMF中变更的内容按年度通过FDA，并作好接受FDA现场检查的准备。

原料药申请FDA批准的基本程序如下：

   根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请FDA认证的品种

   选择好申请代理人（代理人）和代理经销商，并向FDA递交委托代理的证明书即委托书

编写申请文件，化学原料为DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA递交，取得DMF分配号和NDC登记号

       FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF资料，DMF分配号是多少，该产品由谁供货，谁代理，谁经营，其次说明根据NDA（新药申请）程序，FDA将来检查

工厂按cGMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工厂，其间，代理和代理商可能合作几次预检。

     FDA派员检查。检查按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。

   签约，可知该药品已获准可直接进入美国市场

   每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料，2-3年接受一次复查药物主文件DMF，根据美国的联邦管理法规规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（FDA）申请注册并递交有关文件、化学原料药按要求提交一份新药申请（NDA）和药物主文件：DMF

DMF是药物主文件（DURG MASTER FILE）的英文名首字母缩写，是一份文件，由生产厂提供的详细的某药品生产过程的资料，使用FDA对该厂产品有个全面了解。DMF定为DMF系一机密参考资料，内容包括：生产、加工、包装或贮存某一物质时所用的具体厂房设施，生产方法或物件等详尽的资料。国际上常把DMF称作企业文件或生产单位文件，许多国家法规要求有生产设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。

   呈报的DMF有五种类型：第一类，生产地点和厂房设施、人员；第二类，中间体、原料药和药品；第三类，包装物料；第四类，辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂；第五类，非临床数据资料和临床数据资料，每一DMF应只不过含有一类资料。

   上报的DMF原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求，FDA就会确认收到并对其指定一个DMF编号，FDA收受DMF并分配DMF编号并不说明FDA对这一文件表示认可。FDA对证实申请书而要查阅DMF资料前，DMF持有者必须向FDA呈报授权信件一式二份，容许FDA查阅DMF，如果FDA审查员在审查NDA（新药申请书）ANDA（新药简略申请书）等申请书时需查阅DMF，发现资料不全，则会在回复申请书时把不足处指出，由申请者告知DMF持有者把DMF加以改正。

      DMF持有者的责任有：改动DMF时作所需通知了授权可查阅DMF的人员名单；指定代理商；DMF所有权的转让，当DMF持有者希望终止DMF时，应向DMF部门上报一份申请书产明终止理由。

   原料药的FDA注册指导之一：DMF的递交

   若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即dmf的递交和fda的现场检查两个阶段。在此之前，还需做一些准备阶段的工作。

1、准备阶段

   首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。如果品种选得不好，可能会拖上7、8年fda还不会来检查，更不要说通过了。

   其次，选择一个好的美国代理商，这样与fda的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动fda的检查工作，使检查工作日程加快。

2、DMF文件的编写和提交

    DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第i型已于2000年7月12日取消。一般原料药厂商需提供ii型dmf，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。

  尽管在fFDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，fda会不停地要求你补充材料，直到满意为止。

    DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦fda现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。

    DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。

    FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商。表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。

原料药的FDA注册指导之一：FDA的现场检查

     FDA的现场检查

     FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行检查，只有当FDA接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA），涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的DMF内容，并作出检查计划。一般说来，经过仔细审查DMF后，检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问，要求企业明确回答。此时，离fda的现场检查已经为期不远了。

   企业对FDA的问题做出明确回答以后，FDA会安排工作组排列检查日程。检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期之后，对于美国以外的生产企业，fda会提前1个月通知企业。内容包括检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业可以推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则FDA会以为你根本没有准备），不能处在大修期间。

   接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时，可以联系国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查。FDA是根据GMP并结合企业提交的DMF进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守DMF和SOP。

     FDA现场检查一般是非无菌原料药两个人检查3~4天，无菌原料药2~3个人检查5~7天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时fda会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和实际情况相一致，且要于SOP相符合，不要欺瞒fda检查官。应该明确，FDA是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，所以，尽量将问题解释清楚，而不是问fda的检查人员应该怎样做。

   最后，FDA会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在483表上列出。通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。

   当FDA对企业的483表回信进行审查，感到满意时，FDA会通知代理商，同意其使用我们的产品。同时FDA会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（FDA不会给企业发GMP证书）。

   经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作：重大变更应通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每两年对企业复查一次。